手术联合靶向药物是GIST精准治疗的主要趋势，对于转移性GIST患者靶向治疗有效的转移病灶进行手术切除可提高患者生存获益。但转移性GIST患者的后线治疗面临严峻的耐药考验，有效的靶向治疗模式仍在持续探索中。本期“GIST精准诊疗新视角专栏”特约安徽医科大学第一附属医院赵义军教授为大家分享一例GIST伴肝转移患者经三次手术治疗后使用阿伐替尼联合舒尼替尼三线治疗获部分缓解（PR）及疾病稳定（SD）的经典病例，并邀请安徽医科大学第一附属医院刘付宝教授进行点评，一同探索多线耐药后GIST患者的诊疗新策略。 病史 患者男，60岁，2008年11月行小肠肿瘤切除术，病理诊断为小肠GIST，大小为7*5cm，CD117(2+)，CD34(3+)，中危险度。2009年3月开始服用伊马替尼400mg qd，2010年3月因经济原因停药，服药期间随访未见肿瘤复发。2011年10月复查CT，发现肝转移病灶。 诊断结果前言
病例介绍
-
2011.10.10，复查CT：肝VIII段3*2cm低密度灶，肝II段2*2cm病灶，结合病史，考虑小肠GIST肝转移。
-
2012.09.27，第二次肿瘤切除术术中所见：肝II段肿瘤约3*2cm，肝VIII肿瘤约6*5cm。
-
2012.10，术后病理诊断:（肝左外叶、肝Ⅷ段）梭形细胞肿瘤，部分区域肿瘤细胞呈上皮样，核分裂像<5个/50HPF；免疫组化标记：CD117(+)、CD34(+)、DOG-1(+)、S-100(-)、SMA(-)、Des(-)、Ki-67(＋,约1%)，诊断为GIST，高危险性；肿瘤大小分别为2.8*2.8*2.4cm和5*4*4cm。
-
2015.07，复查CT：肝脏占位
-
2015.11，复查CT示肝脏占位，考虑GIST复发，行第三次肿瘤切除术。术后病理检测：送检8处病灶镜检符合GIST肝转移诊断；基因检测：KIT外显子9突变（见表1）。
表1 基因检测结果
临床诊断
KIT外显子9突变小肠GIST伴肝转移
治疗经过
-
2011.10-2011.12，采用伊马替尼400mg qd治疗，复查CT肿瘤明显缩小，获PR。
-
2011.12-2012.09，继续采用伊马替尼400mg qd治疗，疾病出现进展。
-
2012.09.27，行第二次肿瘤切除术，切除肝脏病灶，术后恢复顺利，无相关手术并发症。
-
2012.10.07-2015.07.20，伊马替尼400mg qd治疗，患者达到无瘤生存，继续伊马替尼400mg qd治疗，后于2015年7月复查CT发现肝脏占位，考虑GIST复发。
-
2015.07.20-2015.11.10，肿瘤缓慢进展，伊马替尼400mg qd治疗。
-
2015.11，行第三次肿瘤切除术。
-
2015.11-2017.09.19，术后伊马替尼600mg qd治疗，患者达到无瘤状态。
-
2017.09.19，复查CT发现低密度病灶，更换舒尼替尼37.5mg qd治疗。
-
2017.09.19-2018.02.02，舒尼替尼37.5mg qd治疗，患者获SD。
图１ 患者换用舒尼替尼治疗获SD
-
2018.02.02-2020.08.06，舒尼替尼37.5mg qd治疗，患者接近完全缓解（CR）。
-
2020.08.06-2021.07.20，继续舒尼替尼37.5mg qd治疗，发现新发肝脏病灶。
-
2021.07.20-2021.07.28，经与患者沟通，选择换用阿伐替尼100mg qd治疗。
-
2021.07.28-2021.09.14，阿伐替尼200mg qd治疗，患者获PR。
图２ 患者换用阿伐替尼治疗获PR
-
2022.01-2022.10，更换阿伐替尼100mg+舒尼替尼25mg联合治疗方案，患者获SD。
病例分析
本例患者病程较长，2008年接受手术治疗小肠GIST，术后使用伊马替尼进行辅助治疗仅1年便自行停药。2011年10月，患者停药一年后便发现疾病进展，肝脏出现转移病灶，再次使用伊马替尼400mg治疗，肿瘤明显缩小，2月后获PR。根据2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）GIST诊疗指南推荐，对于中危非胃来源GIST患者，术后伊马替尼辅助治疗应持续3年。如患者在术后谨遵医嘱规范治疗，或可推迟疾病复发时间，获得更好的生存。
2012年9月，患者在随访复查中发现疾病再次出现进展，经过沟通，决定对患者进行第二次肿瘤切除术，也是第一次肝脏肿瘤切除术。患者术后恢复顺利，但因条件限制并未进行基因检测，继续采用伊马替尼400mg治疗。直至三年后，患者于2015年复查CT再次发现肝脏占位，考虑GIST复发，且肝脏肿瘤已对下腔静脉形成压迫，手术难度增加。为防疾病继续进展失去手术机会，于2015年11月决定对该患者进行第三次肿瘤切除术，共切除肝表面、膈肌表面、肝右后叶、肝左外叶等8处病灶。术后采用PCR测序技术进行基因检测发现患者KIT外显子9突变，考虑KIT外显子9突变GIST对标准400mg剂量伊马替尼治疗敏感性不佳，故在术后增加伊马替尼剂量至600mg。患者在术后保持了较长时间的无瘤生存状态，直至2017年9月再次发现肝脏低密度病灶，遂更换二线舒尼替尼37.5mg治疗，获得较长时间的CR。
2021年5月，患者疾病再次复发，经过全面对比沟通，在征得患者同意后，于2021年7月份开始使用阿伐替尼进行三线治疗，疾病得到有效控制，获PR。后因患者经济原因，于2022年1月起改用阿伐替尼100mg联合舒尼替尼25mg治疗至今，获SD。
病例提供者简介
赵义军 教授
-
安徽医科大学第一附属医院 肝胆胰外科副主任医师
-
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
-
中国医师协会胰腺病专业委员会委员
-
中国医师协会慢性胰腺炎专业委员会委员
-
安徽省医师协会加速康复外科专业委员会委员
-
安徽省医学会外科学分会肝胆胰学组委员
-
安徽省医师协会肿瘤多学科专业委员会委员
-
安徽省微创医学会肝胆胰外科学委员会常委
-
安徽省肿瘤学会肝胆胰肿瘤外科专业委员会委员
-
肝胆外科杂志编辑
-
中华消化外科杂志特邀审稿专家
病例点评
手术联合靶向药物提高患者生存获益
外科手术是治疗GIST的主要手段，随着手术技术的不断完善和靶向药物研发成果的进步，GIST患者拥有了更多治疗选择，本例患者在14年间陆续接受了三次肿瘤切除术，期间配合靶向药物治疗有效遏制了疾病发展趋势，即使在已经发生肝转移的情况下，依然获得了较长的生存期。目前，手术联合靶向药物已经成为GIST治疗主要趋势。本例患者手术治疗的难点在于完整切除肿瘤的基础上保留正常组织功能，尤其是2015年行第三次肿瘤切除术时，由于肿瘤对肝脏下腔静脉已经形成明显压迫，手术切除具有一定的大血管损伤风险，但继续药物治疗倘若不能及时抑制肿瘤生长，后续手术机会将会更加渺茫。所幸外科医师技术纯熟，最终成功切除了肝脏病灶，为患者赢得了更长的生存期。
基因检测指导GIST患者靶向治疗
由于不同基因突变型GIST对不同靶向药物的敏感性不同，所以基因检测对于指导GIST精准治疗具有重要意义。本例患者2008年11月开始GIST治疗，前后使用伊马替尼400mg近5年，期间多次发生疾病进展，直至2015年进行基因检测方才发现KIT外显子9突变，而这一基因型GIST对标准剂量伊马替尼治疗敏感性不佳。后根据基因检测结果及时调整治疗方案，对该患者进行伊马替尼600mg治疗，疾病获得有效抑制。
基于基因分型下的GIST精准治疗可以显著提高患者受益毋庸置疑，如果该患者能更早检测出KIT外显子9突变，更及时地使用伊马替尼600mg治疗，或许能获得更高的生存获益。2022 CSCO GIST诊疗指南推荐，经典GIST患者基因检测应包含KIT外显子9、11、13、17以及PDGFRA外显子12、14、18，继发性耐药突变GIST患者应增加KIT外显子14、18检测。希望基因检测技术在GIST临床诊疗中的价值能得到应有的重视，及时发挥指导GIST精准靶向治疗的作用，为GIST患者提供更坚实的保障。
阿伐替尼+Ⅱ型TKI联合治疗
GIST患者三线后的治疗选择比较匮乏，患者面临着迫切的耐药难题，生命受到极大威胁。阿伐替尼作为唯一可与激酶活性构象特异性结合的抑制剂，对晚期GIST患者具有重要治疗意义。NAVIGATOR研究发现，阿伐替尼用于四线及以上晚期GIST患者客观缓解率（ORR）为17%，中位缓解持续时间（DOR）10.2个月。CSCO诊疗指南推荐阿伐替尼可用于转移性GIST的后线治疗。由于经济压力，该例患者在舒尼替尼耐药后即开始使用阿伐替尼进行治疗，虽然存在跨线治疗问题，但值得肯定的是，患者取得了不错的治疗效果，疾病得到有效缓解。后续降低阿伐替尼剂量与舒尼替尼联合应用也使患者获得了长时间的SD，且减轻了药物副作用，提高了患者生活质量，这也提示着靶向药物联合治疗模式在后线GIST耐药患者中的临床应用值得继续探索。
点评专家简介
刘付宝 教授
-
主任医师 教授 博士生导师
-
安徽医科大学第一附属医院
-
肝胆胰外科主任 普外科行政副主任
-
安徽省学术技术带头人 省卫健委青年领军人才
-
国际肝胆胰协会中国分会委员
-
中华医学会外科学分会门静脉高压学组委员
-
中国医师协会肝癌专业委员会委员
-
中国医师协会 肿瘤医师分会委员
-
中国抗癌协会胆道肿瘤专业学组委员
-
安徽省医学会外科学分会副主任委员
-
安徽省医学会外科学分会肝胆胰学组委员
-
安徽省医学会外科学分内镜学组委员
-
安徽省医师协会加速康复外科专业委员会主任委员
-
国家卫健委医管中心加速康复外科专家委员会委员
